Ngôi nhà cổ nhất Sài Gòn thuộc khu vực văn phòng Giám Mục, tại sô 180 Nguyễn Đình Chiểu, quận 3, thành phố Hồ Chí Minh.
Ngôi nhà đã trãi qua nhiều trùng tu, lần gần đây nhất 1980, nhưng hình dáng bên ngoài vẫn được giữ nguyên suốt 200 năm qua. Cuối thế kỉ 18, các quan lại triều Nguyễn thường sống trong những ngôi nhà với thiết bị tương tự gồm 3 gian và hai dãi nhà ngang. Những xà nhà ngắn và ngói âm dương kết hợp với kiến trúc gỗ truyền thống Việt Nam, tường nhà trước đây thường làm bằng những tấm ván gỗ đặt chéo nhau giúp cho những bức tường này vừa có tác dụng bảo vệ chắc chắn lại vừa thoáng gió.
Sau năm 1945, do tường gỗ bị mối xông, người ta thay thế tường gỗ bằng tường gạch. Trong lần trung tu năm 1980, những người thợ thủ công đã lấy những phần gỗ bị mọt ăn ở bên trong các cột ra, rồi đổ bê tông vào bên trong cột. Tuy nhiên họ vẫn giữ nguyên bề mặt nứt nẻ bên ngoài của các cột, do đó các cột trong có vẻ cổ kính. Những người thợ cũng nâng các bệ cột lên thêm 30cm.
Nguyễn Ánh (1762-1820), sau này trở thành vua Gia Long, đã cho xây dựng ngôi nhà vào 1790 để làm nơi ở cho Giám mục xứ Adran, Pierre Pigneau de Behaine. Vị Giám Mục này đã hỗ trợ Nguyễn Ánh trong cuộc chiến chống lại phong trào nông dân Tây Sơn. Đây cũng là nơi vị Giám Mục dạy dỗ Hoàng Tử Cảnh, con trai Nguyễn Ánh. Ban đầu ngôi nhà được xây bên bờ kênh Thị Nghè, gần Thảo Cầm Viên ngày nay. Năm 1799, sau khi Pierre Pigeau qua đời, một Giám mục người Pháp khác tiếp thu ngôi nhà, nhưng từ năm 1811 đến 1864 ngôi nhà bị đóng cửa do Triều Nguyễn cấm đạo Thiên Chúa. Sau khi vua nhà Nguyễn ký hiệp ước với Pháp, ngôi nhà được chuyển giao cho văn phòng Giám mục và được dời qua đường Alexandre de Rhodes gần nhà thờ Đức Bà. Năm 1900, ngôi nhà cùng với văn phòng Giám Mục được chuyển đến địa điểm ngày nay và được sử dụng làm nhà nguyện.
Có thể học được nhiều điều từ việc quan sát ngôi nhà bởi những người trùng tu đã cẩn thận gin giữ thiết kế ban đầu của ngôi nhà. Thật không may một số công trình lịch sử khác của thành phố đã bị biến dạng so với hình dáng ban đầu do trùng tu cẩu thả.